维生素和青霉素发生的故事

发布时间:2022-09-27   来源:材料报告    
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  故事是人类对自身历史的一种记忆行为,人们通过多种故事形式。记忆和传播着一定社会的文化传统和价值观念,引导着社会性格的形成。查查通作文网为大家整理的相关的维生素和青霉素发生的故事,供大家参考选择。

  维生素和青霉素发生的故事

  1928年,英国细菌学家亚历山大?弗莱明发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌,他将这种物质命名为“青霉素”,但他未能将其提纯用于临床.1929年,弗莱明发表了他的研究成果,遗憾的是,这篇论文发表后一直没有受到科学界的重视。

  10年后,德国化学家恩斯特?钱恩在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文,于是开始做提纯实验。1940年冬,钱恩提炼出了一点点青霉素,这虽然是一个重大突破,但离临床应用还差得很远。

  1941年,青霉素提纯的接力棒传到了澳大利亚病理学家瓦尔特?弗洛里的手中。在美国军方的协助下,弗洛里在飞行员外出执行任务时从各国机场带回来的泥土中分离出菌种,使青霉素的产量从每立方厘米2单位提高到了40单位。

  虽然这离生产青霉素还差得很远,但弗洛里还是非常高兴。一天,弗洛里下班后在实验室大门外的街上散步,见路边水果店里摆满了西瓜,“这段时间工作进展不错,买几只西瓜慰劳一下同事们吧!”想着,他走进了水果店。

  这家店里的西瓜看样子都很好,弗洛里弯下腰,伸出食指敲敲这只,敲敲那只,然后随手抱起几只,交了钱后刚要走,忽然瞥见柜台上放着一只被挤破了的西瓜。这只西瓜虽然比别的西瓜要大一些,但有几处瓜皮已经溃烂了,上面长了一层绿色的霉斑。

  弗洛里盯着这只烂瓜看了好久,又皱着眉头想了一会,忽然对老板说:“我要这一只。”

  “先生,那是我们刚选出的坏瓜,正准备扔掉呢?吃了要坏肚子的。”老板提醒道。

  “我就要这一只。”说着,弗洛里已放下怀里的西瓜,捧着那只烂瓜走出了水果店。

  “先生,您把那几只好瓜也抱走吧,这只烂瓜算我送你的。”老板跟在后面喊。

  “可我抱不了那么多的瓜啊,再说,要是把这只打烂了怎么办?”

  “那、那我把刚才的瓜钱退给您吧!”老板举着钱追了几步,但弗洛里己走远了。老板摇了摇头,有些不解地望着这个奇怪的顾客远去的背影。

  弗洛里捧着这只烂西瓜回到实验室后,立即从瓜上取下一点绿霉,开始培养菌种。不久,实验结果出来了,让弗洛里兴奋的是,从烂西瓜里得到的青霉素,竟从每立方厘米40单位一下子猛增到200单位。

  1943年10月,弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世,迅速扭转了盟国的战局。战后,青霉素更得到了广泛应用,拯救了数以千万人的生命。因这项伟大发明,弗洛里和弗莱明、钱恩分享了1945年的诺贝尔生物及医学奖。

  当机会像一只“烂西瓜”一样被人扔在一边,你若能发现它,并如获至宝,那么,恭喜你,你将获得成功。

  维生素和青霉素发生的故事

  1944年6月6日,在炮火的掩护下,盟军从法国诺曼底长达82公里的海岸线抢滩登陆,与德军展开了激烈的战斗。盟军累计出动了近300万的官兵,受伤及死亡人数超过150万,是战争史上最大的一次登陆战。

  2个多月后,诺曼底战役结束,盟军成功解放了巴黎,第二次世界大战的战略态势在此一役后发生了根本性的转折。

  在这次战役中,青霉素首次被大规模应用于军队战伤感染救治中。此后,青霉素、磺胺、血浆成为二战战场上拯救士兵的三大法宝,尤其是被叫做盘尼西林的青霉素,后世描述二战的影视作品,往往少不了它的身影。

  科技进步推动武器装备的飞速发展、变革,第二次世界大战期间多种现代化的武器装备被广泛应用于战争中,导致战况空前惨烈,人员伤亡惨重;另一方面,一些战争装备相关的产业在国家的强制干预或激励下得到了快速发展。

  1941年到1945年的短短三年多的时间内,青霉素在美国得到了快速的工业化,并在战后成为普遍应用于临床治疗感染的重要武器。

  这期间发生了什么?

  01

  现在,一款新药从研发到上市需要经过非常多的环节。

  先是在实验室通过各种途径和手段筛选出具有某种生物活性和化学结构的物质,这叫先导化合物。

  接着,进行体外实验对化合物的成药性进行验证,然后对先导化合物进行结构修饰和优化,让其更加高效、低毒。

  接下来,进入临床前实验阶段,这个阶段需要评估药物的药理、毒理、药代等;还要进行生产工艺、质量控制、稳定性等生产技术研究;

  最后,进行三个期次的临床试验,确定药物在人身上使用时的疗效和安全性。

  如果上面所有的一切都顺利完成,一款药物才能够被监管部门批准上市。

  在青霉素的故事中,弗莱明完成了第一步药物发现。牛津团队验证了该药物,然后走完了前两步或者两步半。

  在20世纪早期,药物的上市当然没有今天这么的严格和规范,但对于青霉素的工业生产,需要解决的问题依然比较多,比如纯度、收率、成品的稳定性以及临床试验等。

  举个栗子,虽然牛津团队的发酵方法和研究已经让发酵时间从弗莱明时的3周缩短到了10天,提取物中有效成分也比弗莱明高200倍,但其实每毫升培养液中青霉素有效成分也只有2个单位。这意味着用工厂大罐生产出2万升的培养液过滤后的产物也只够治疗100个病人,显然,收率还是太低。

  这些问题都不是一年1300英镑研究经费能解决的。

 

  02

  1941年夏天,还是在洛克菲勒基金会的支持下,牛津团队的弗洛里和钱恩等人到了美国,寻找能够进行青霉素扩大化生产的合作者。

  美国是他们当时最好的选择了。

  罗斯福就任总统后实施了一系列的政策,让美国迅速的从经济危机中恢复起来。二战前后,有大量的欧洲科学家来到美国,以及后来世界各国科技人才纷纷涌向美国,美国为他们提供一个以政府、大学、企业三者的伙伴关系为特点的创新体系和研究环境,充分调动各方面人才的热情和才能,从而推进科学技术不断向前发展,进而推动美国成为一个超级科技大国和工业强国。

  上面说完了外部背景,再介绍弗洛里的美国之行。

  任何年代顶尖的学者数量都是有限的,各行各行业的的顶流们,往往也会形成较为紧密的网络关系或人际关系。比如说想要获得诺贝尔奖,必须得经有资格提名人用书面推荐。所以去翻阅诺贝尔官网,你会发现科学大佬们经常今年你推荐我,下一回我来推荐你。

  扯远了。

  总之,作为英国皇家学会会员、牛津大学威廉邓恩病理实验室的主任弗洛里在1941年的美国之行成果卓著。

  经美国国家科学研究委员会主席哈里森(R.G.Harrison)的介绍,牛津团队与农业部下属的北方地区研究所达成了关于青霉素扩大生产技术研究的合作。8月,一行人还访问了美国国家科学研究与发展局下属的医学研究委员会以及礼来、默克等大制药厂。

  这个时候,一件大事发生了。

  1941年12月7日,日军偷袭美国太平洋海军舰队基地——珍珠港。美国随后对日宣战,太平洋战争爆发。

  1939年第二次世界大战开始以后,美国一直实行的是包括武器中立等在内的一系列政策。比如,美国当时出台了一个比较著名的政策叫《租借法案》。租借政策是指美国免费或有偿提供给法国、英国、中华民国以及后来的苏联和其他同盟国粮食、军事物资。作为回报,美国获得战争期间在盟军领土上的陆军和海军基地的租借权。

  但同时,美国也向轴心国出口石油和军火。黄绍湘著的《美国通识简编》说,1937-1939年间美国对日出口的70%以上是军用物资和战略原料,总额达5.1亿美元。

  说白了就是在保证本国不被卷入战争的同时利用自己先进的科研能力和完善的工业体系,大获其利。

  彼时,日本对中国久攻不下,美英中荷对日本的石油禁止运输和经济制裁,能源通道又被美国切断,于是战争成了必然选择。

  珍珠港事件迫使美国结束了长期以来的孤立主义政策,加入第二次世界大战,最终彻底改变了二战的走向和战后的国际政治格局,也影响了青霉素的进程。

  03

  1941年6月,为了更好的组织起全国科学家的核心力量,美国将原国防科学委员会扩展成为科学研究与发展局,进行组织动员形成了一个联结政府、大学、研究机构、工业企业和军方的战时创新网络。

  同时,政府逐渐加大投入,成为国家科学技术发展的主要支持者。据统计,政府投入的R&D(研究与开发)经费从1940年的4.8亿美元增长到1945年的50亿美元,占全国全部R&D经费的比例由18%上升至83%。在此期间,美国支持并研发的项目不仅包括原子弹早期的研制,还有雷达、计算机以及青霉素的大批量生产。

  1941年12月17日,珍珠港事件后的10天,隶属于科学研究与发展局的医学研究委员会(CMR)组织召开会议,美国政府、科学家与制药企业坐在一起,商讨关于青霉素大规模生产的问题。上面与牛津团队合作的北方地区研究所同意共享研究成果,默克等4家企业则同意进行青霉素的扩大生产工业化研究。这次会议被认为是大规模生产青霉素的一个转折点。

  包括威斯康星、麻省理工、明尼苏达等大学和实验室也被该局下属的生产研究与发展办公室动员和组织起来,群智群策解决生产扩大到商业化之间的实际技术问题,比如冻干技术、储存、运输等。在随后的几年内美国直接或间接投入了大量的经费用于解决青霉素大规模生产的问题,据统计,仅大学相关项目的研究经费投入就高达35万美元,参与的5家企业也投入了累计高达300万美元的资金进行研发。

  1942年01月16日,美国成立战时生产委员会(WarProductionBoard简称WPB),该委员会负责制定战争物资分级目录,通过直接拨款或组织定向采购等方式,以国家力量组织民用工业向战争工业转变,确保对战争物资的生产和供应。而青霉素生产所需的所有材料和设备供应被战时委员会定为最高级别的AA-1。

  同时,战时生产委员会还通过直接资助建造新生产车间、允许私人投资加速折旧等方式,协助企业提高青霉素产量。

  战争的需求大大加快了青霉素的产业化,每一个能够提高青霉素产量的关键环节都有大量的研究在同时进行。

  例如,上述的北方地区研究所。微生物培养与发酵是他们的传统优势研究范围。在1941年的时候,该研究所有8个研究小组,其中发酵研究组的领导专家是微生物学家科伦.希尔(R.D.Coghill记住这个名字,后面还会出现)。在科伦.希尔的带领下,北方研究所与牛津团队合作,开展了培养基优化、筛选高产菌种、改进提取、检测方法等研究。美国的科学家们还采取了自然界寻找高产菌株、X光衍射诱导j菌株变异等多种方式进行菌种的筛选优化。

  参与青霉素扩大生产的企业们分别进行了发酵和化工合成等不同的工艺路线研究。发酵路线率先取得突破。在1942年9月加入青霉素扩大生产联盟的辉瑞公司走的是发酵路线,当时辉瑞公司的核心赚钱生意是生产柠檬酸,利用的是一种深层发酵技术。辉瑞公司将深层发酵技术应用于青霉素的生产,并且取得了巨大的成功。随后该公司一跃成为世界上最大的青霉素生产企业,并奠定了如今宇宙药厂的基础。

  战后,半合成和合成技术也取得了突破。

  1962年,礼来公司用半合成的方法制造出第一个头孢菌素类抗生素---头孢噻吩(Cefalotin),随后,科学家们创造出更多的头孢,头孢二代、三代、四代,延伸出了巨大的头孢家族。

  1942年2月加入的默克,虽然早期采取的是表面培养法来生产青霉素,但因为已经有了化学合成维生素B12的经验,所以,该公司投入了大量资金进行化学合成青霉素的研究。默克公司的科学家则在后来发现了硫霉素,并在对硫霉素进行进一步结构修饰,于1985年开发出首个临床可用的碳青霉素类的抗生素---亚胺培南。这又成就了现代一个比较大的抗生素家族---碳青霉烯类

  04

  引入美国、战争催化、举国体制研发,于是青霉素的工业化就这样开始了腾飞。

  1942年3月,美国开始第一例青霉素人体临床试验,到1943年3月已经有200人接受了青霉素的治疗。

  1943年,青霉素产量还只有210亿单位,到了1944年6月,美国青霉素的产量就历史性的达到了1175.27亿个单位,可以供应军队及英国盟友及部分民用,价格也迅速降低。

  到了1945年,化学家多萝西·霍奇金(DorothyMaryHodgkin)成功确定了青霉素的结构,这个时候美国青霉素的产量已经达到了6.8万亿单位,而20万单位一支的青霉素价格也降低到了几美分。

  在20世纪随后的半个多世纪里,科学家们利用各种方法对产生青霉素的菌种进行大量的改造,不断改进培养基和发酵条件,不断地完善发酵设备及有关设备,对发酵工艺控制等方面作了大量工作,使青霉素的生产水平不断提高。现在青霉素每毫升发酵液中有效成分已经可以达到9-10万单位,纯度可以达到99.9%以上。

  早期价比黄金的青霉素现在最主要的用途也只是作为其他β-内酰胺类药品的工业原料,我们称之为青霉素工业盐。

  青霉素工业盐(青霉素钾盐或青霉素钠盐)可以直接生产青霉素制剂,也可以经过一步反应生成长效青霉素(苄星青霉素)、克拉维酸钾;还可以作为原料药,生产中间体6-APA、7-ADCA、GCLE,而6-APA可以用来生产阿莫西林、氨苄西林等一长串的西林,7-ADCA可以用来生产头孢氨苄等一系列的头孢菌素。

  在我国以青霉素工业盐为起始物是一个规模庞大、产品丰富的产业链,青霉素的年产量居世界首位。

  不过,中国这个故事的开端可能要从一位因珍珠港事件阻断了归国路的留学生说起。1944年,这位叫樊庆笙的农业细菌学者终于再次踏上归国之路时,带着3支青霉素沙土管。 

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